02 de Julho - 15 horasMedicina Personalizada no Século XXI: O Caso da Fibrose Quística. — Margarida Amaral
Resumo: A Fibrose Quística (FQ) é a doença hereditária letal mais comum na Europa, sendo causada por > 2.000 mutações no gene CFTR que codifica a proteína CFTR, um canal de iões cloreto e bicarbonato. A FQ é caracterizada por uma acumulação de muco extremamente viscoso que bloqueia sobretudo as vias respiratórias. A FQ ainda não tem cura. No entanto, o diagnóstico precoce, o acompanhamento regular por uma equipa multidisciplinar num centro de referência de FQ e um tratamento correto e atempado dos sintomas podem, no seu conjunto, melhorar muito a qualidade de vida dos pacientes e prolongar a sobrevida.
Está a atualmente a surgir uma nova geração de medicamentos que visam reparar o defeito básico da FQ, ou seja, modular os vários defeitos associados às diversas mutações que afetam a proteína CFTR. Espera-se que estes novos medicamentos venham a ter um grande impacto na vida dos indivíduos com FQ.
Entre os vários projetos desenvolvidos pelo Grupo FunGP do BioISI, conta-se o projeto Europeu HIT-CF cujo principal objetivo é desenvolver "tratamentos personalizados" para pacientes com Fibrose Quística (FQ) com mutações genéticas raras.
O primeiro passo consiste em isolar células-estaminais do intestino dos próprios pacientes, que são cultivadas em laboratório formando "mini-intestinos" (designados por "organoides") em três centros da Europa, incluindo Portugal no grupo FunGP. Este procedimento envolve a obtenção de uma pequena biopsia dos pacientes de tecido retal por um procedimento praticamente indolor.
O segundo passo, consiste em usar estes organoides intestinais para fazer o screening de potenciais fármacos para detetar respostas positivas por microscopia confocal, através do ensaio de FIS (‘forskolin-induced assay’) que avalia o efeito destes medicamentos no regate da função da proteína CFTR. Foi já demonstrado que a amplitude desta resposta é preditiva da resposta clínica dos pacientes.
Assim, com base nos efeitos positivos no resgate da função da CFTR obtidos nos organoides para cada indivíduo para os vários potenciais fármacos testados, os indivíduos com FQ são selecionados para participar em ensaios clínicos. Estes ensaios estão a ser organizados nos 43 Centros de ensaios clínicos da rede ECFS – nomeadamente em Lisboa – para avaliar o respetivo benefício clínico.
O HIT-CF vem assim facilitar o acesso dos indivíduos com FQ aos medicamentos mais promissores que estão em desenvolvimento e que lhes podem trazer benefício, uma vez que cada grupo de pacientes participará num ensaio clínico para testar o medicamento candidato que se tenha mostrado mais promissor para a sua mutação individual nos screenings laboratoriais.
Paralelamente, os parceiros deste projeto irão trabalhar para a aprovação no mercado dos seus medicamentos candidatos para um grupo alargado de indivíduos com FQ, com mutações genéticas menos comuns.
Agradecimentos: o trabalho de investigação no laboratório da autora é financiado pelos projetos estratégicos UIDB/04046/2020 e UIDP/04046/2020 (BioISI) e projetos de investigação (MDA): "iDrugCF" (FCT/02/SAICT/2017/28800), todos da FCT/MCTES Portugal; "HIT-CF" (H2020-SC1-2017-755021) da UE; SRC 013 do CF Trust-UK; "PTSense" (AMARAL19G0) da CFF-USA e "Vertex donation grant".
Levodopa-Ciclodextrinas e a Doença de Parkinson (DP). — Victor Lobo
Resumo: A DP é uma doença que afecta o controlo dos movimentos corporais. É causada pela ausencia de dopamina no cérebro. Nos primeiros 4-5 anos, o tratamento farmacológico para a DP realiza-se fundamentalmente com um precursor da dopamina, a levodopa. O corpo transforma-a em dopamina, aliviando assim a sintomatologia
A sua eficácia a longo tempo é limitada, por complicações relacionadas com o uso continuado da medicação. Uma forma de minorar estos efeitos adversos e aumentar o tempo de acção da levodopa poderia ser a aplicação de sistemas de libertação controlada de fármacos. A levodopa é a 3,4-dihidroxifenil-L-alanina (L-Dopa ou levodopa): um aminoácido de muito baixa solubilidade .
À medida que a doênça progride, mais células cerebrais se degeneram, o cérebro perde a capacidade de armazenar a dopamina e a duração do efeito fica progresivamente mais pequeno até ao momento em que aparecem os efeitos adversos da DP. A aplicação de sistemas de libertação controlada de fármacos pode minimizar os efeitos secundarios da administração das formas farmacêuticas convencionais, assim como retardar o aparcimento dos mesmos.
Medimos propriedades termodinâmicas e de transporte (eg, coeficientes de difusão, viscosidade, e outras) num vasto conjunto de sistemas envolvendo ciclodextrinas (CD) e levodopa e procurando associação entre elas. Verificámos que , com o aumento da temperatura, a associação entre a β-CD e a levodopa diminui, o que é indicativo de que a molécula de levodopa pode estar encapsulada dentro da ciclodextrina, sendo libertada gradualmente quando aumenta a temperatura (até ao valor da temperatura fisiológica). Tendo em conta as possiveis aplicações farmacológicas para estes compostos (levodopa e ciclodextrinas), pode-se concluir que o sistema {levodopa + β-CD} apresenta uma boa possibilidade de ser aplicado como sistema de libertação controlada do fármaco no tratamento da doença de Parkinson.